李乾斌,张耘新,桂惠明,等.阿帕他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌1例报道[J].现代泌尿外科杂志,2021,26(10):892-894. 李乾斌，张耘新，桂惠明，王羽含，杨立，翟振兴，姜婧琦，王志平 （兰州大学第二医院泌尿外科研究所甘肃省泌尿系疾病重点实验室甘肃省泌尿系疾病临床医学中心） 前列腺癌是仅次于肺癌的男性第二大常见肿瘤，占男性肿瘤死亡原因第5位[1]，在我国，前列腺癌确诊病例30%以上为转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer,mHSPC），以往对于mHSPC药物或手术去势雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy,ADT），多数患者无法避免发展为转移性激素抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)[2]，而mCRPC的治疗效果往往不理想。如何选用有效的治疗阻止mHSPC转变为mCRPC是临床亟待解决的问题，近年来，新一代的雄激素受体轴靶向药物（androgen receptor-axis-targeted,ARAT）的应用为mHSPC的治疗提供了新思路。 1.1 一般资料 患者男性，75岁，因2型糖尿病于2020年7月13日入院，检查发现总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen,TPSA)81.6 ng/mL，游离前列腺特异性抗原（free prostate specific antigen,FPSA)9.0 ng/mL，睾酮294.56 ng/dL，前列腺核磁（图1）提示：前列腺癌，累及左侧精囊腺，右侧坐骨骨转移，双侧髂血管旁、双侧腹股沟多发转移淋巴结。胸部CT平扫（图1）提示：肺转移。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography/computed tomography,PET-CT）显示：前列腺癌，左侧精囊腺、右侧坐骨结节、左侧盆壁旁淋巴结受累，双肺多发转移灶。B超引导下前列腺穿刺活检结果为前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8分，临床诊断为mHSPC。 1.2 治疗过程及疗效 确诊后行ADT+阿帕他胺治疗，给予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，皮下注射1次/月；阿帕他胺240 mg，口服1次/d。治疗后TPSA、睾酮下降明显（图2）；前列腺核磁（图3A）提示：前列腺病灶范围较治疗前减小，右侧坐骨及左侧股骨头转移范围略减小；胸部CT平扫（图3B）：双肺转移灶较前缩小；全身骨显像（图3）：左侧骶髂关节、右侧坐骨局限性增高，考虑骨转移。期间复查TPSA及睾酮均保持在较低水平，第8个月复查TPSA<0.006 ng/mL，睾酮12.17 ng/dL。第9个月复查胸部CT平扫（图3）：双肺转移灶较第3个月进一步缩小。全身骨显像（图3）：左侧骶髂关节、右侧坐骨转移灶较前缩小。治疗期间患者无明显不良反应。 图1 治疗前前列腺核磁及胸部CT平扫 A：前列腺核磁（中央带及外侧带异常信号，考虑前列腺癌，局部突破左后外侧包膜，累及左侧精囊腺）；B：胸部平扫（双肺多发结节，转移可能，右肺门及纵隔内多发淋巴结增大）。 图2 8个月治疗期间TPSA（总前列腺特异抗原）（A）及睾酮（B）的变化曲线 图3 治疗后前列腺核磁及胸部CT平扫 A、B、C：分别为治疗第3个月前列腺核磁（与治疗前相比，前列腺病灶范围减小，右侧坐骨及左侧股骨头转移范围略减小）、胸部平扫（双肺散在小结节比治疗前CT片明显缩小、减少，右肺门及纵隔内多发淋巴结大部分较前缩小）、全身骨显像（左侧骶髂关节、右侧坐骨局限性增高，考虑骨转移）；D、E：分别为治疗第9月胸部平扫（双肺散在小结节比治疗后第3个月CT片右肺上叶后段结节体积减小，左肺下背段结节体积略增大，右肺门及纵隔内多发小及稍大淋巴结较前略缩小）、全身骨显像（左侧骶髂关节、右侧坐骨转移灶较前缩小）。 经过为期9个月的ADT+阿帕他胺治疗，患者TPSA值与睾酮值明显下降至理想范围，在第3个月复查时前列腺原发灶及肺转移灶较治疗前有明显缩小，右侧坐骨及左侧股骨头转移范围略减小，第9个月复查时肺转移灶及骨转移灶较第3个月进一步缩小，治疗效果显著。 该mHSPC患者用ADT+阿帕他胺9个月疗效显著，前列腺癌局部病灶控制并缩小，PSA下降反应迅速，肺和骨转移灶明显缩小，但长期疗效还有待进一步观察。可能的原因与早期的雄激素受体（androgen receptor,AR）抑制剂比卡鲁胺相比，阿帕他胺与AR的配体结合域的亲和力提高了7～10倍，并且没有显著的AR致突变或激动剂活性，阿帕他胺可以减少AR从细胞质到细胞核的易位，这是AR介导基因调控的一个必要步骤。此外，它可以抑制细胞核AR对前列腺癌细胞靶基因启动子的招募，并有可能调节转录[3]。 我们通过对多种ARAT、多西他赛、以及放疗联合ADT治疗的10项随机对照试验进行Meta分析[4]，联合治疗比ADT单独治疗的有更好的总生存期（overall survival,OS），治疗方案选择时还需考虑各药物的副作用。多西他赛的副作用有中性粒细胞减少和神经系统病变等。恩杂鲁胺在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中发现与癫痫发作相关[5]。阿帕他胺最明显的副作用是皮疹[6]。阿比特龙和多西他赛需要加用类固醇，所以糖尿病患者应慎用多西他赛或阿比特龙。此外，使用阿比特龙治疗的患者心脏、血管和肝脏疾病明显比单独使用ADT更常见[7]。 与单独使用ADT相比，ARAT联合ADT治疗可显著改善OS。临床医生应针对每个患者的不同情况进行个体化治疗。 参考文献： [1] BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185countries[J].CACancer J Clin,2018,68(6):394-424． [2] 江绍钦，李梦强，许恩赐，等．前列腺癌内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌的危险因素分析[J]．中华泌尿外科杂志，2018,39(11):847-851． [3] CLEGG NJ,WONGVIPAT J,JOSEPH JD,et al.ARN-509:a novel antiandrogen for prostate cancer treatment[J].Cancer Res,2012:72(6),1494-1503．
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